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uni'wissen 01-2013

In Kliniken hat Hygiene Priorität – und trotzdem kann sich das Bakterium Clostridium difficile schnell verbreiten und durch ein Gift lebensbedrohliche Darminfektionen auslösen. Klaus Aktories möchte mit seinem Team ein Medikament entwickeln, das den Verlauf der Krankheit abmildert. Foto: Britt Schilling/Universitätsklinikum Freiburg Wissenschaftler mit CDT. Das überlebten nur Zellen, in denen das Toxin nicht wirken konnte, weil sein Rezeptor fehlte. Dass es sich dabei um LSR handelt, ergab die anschließende Genom- analyse. Für diese Entdeckung erhielten die Forscher den mit 10.000 Euro dotierten Phoenix­ Pharmazie­Wissenschaftspreis. Giftstoffe in Krebszellen einschleusen Auf die gleiche Weise will Aktories den Rezeptor des Toxins TpeL von C. perfringens finden. Das Bakterium verursacht Gasbrand, eine Wundentzündung, die unbehandelt rasch zum Tod führt. TpeL wirkt nicht primär am Zell­ skelett. Es deaktiviert das Protein Ras, einen zentralen Schalter für die Zellvermehrung, die Zelldifferenzierung und für Krebs. „Ras ist bei 40 Prozent aller Tumore mutiert“, sagt Aktories, „bei Bauchspeicheldrüsenkrebs sogar in neun von zehn Fällen.“ Da liefen bisher alle Therapien ins Leere, weil kein Stoff bekannt war, der Ras blockiert – vor TpeL. Das Toxin könnte mögli­ cherweise Krebs bessern oder heilen. Die Frei­ burger Forscher wollen versuchen, es gezielt nur in Krebszellen einzubringen. Dazu eignen sich Immuntoxine, mit denen die Aktories­Gruppe Attacke unterm Mikroskop: Die stäbchenförmigen Bakterien Clostridium difficile (rechts) greifen mit einem Toxin die Aktinfasern im Zellskelett an, das die Zelle in ihrer Form stabilisiert. Das zuvor intakte Skelett (links oben) wird dadurch dünner und löchrig (links unten). Fotos: Klaus Aktories häusern sogar bei einem von fünf Patienten. Krank werden hauptsächlich Personen, die älter als 65 Jahre sind, Antibiotika bekommen und oft­ mals weitere schwere Erkrankungen haben. Antibiotika stören die normale Darmflora, sodass sich die C.­difficile­Bakterien ungehindert entwi­ ckeln können. Ihre Giftstoffe führen zu Durchfall und Entzündungen des Darms. Häufigkeit, Schwere und Gefährlichkeit der Infektionen haben zuletzt zugenommen, weil vermehrt hypervirulente, also hochansteckende Stämme kursieren. Ihre schärfsten Waffen sind die Toxine A und B. „Ohne die erkrankt niemand“, erklärt der Wissenschaftler. Zudem sind hyper­ virulente Stämme gegen bestimmte Antibiotika resistent, und sie produzieren CDT. Dieses greift am Zellskelett an, das die Zelle und ihre Form stabilisiert. „Das Toxin verschlimmert sehr wahr­ scheinlich den Verlauf der Infektion“, sagt Akto­ ries. Sein Mitarbeiter Dr. Carsten Schwan zeigt ein mikroskopisches Video: Darin ähneln die Stahlträger des Zellskeletts, die aus Fasern des Eiweißes Aktin bestehen und ein feines Gerüst bilden, einem Spinnennetz. Es wird dünner und löchrig, wenn CDT attackiert. Zusätzlich wachsen aus den Zellen tentakelähnliche Ausläufer heraus. Diese bilden ein Netzwerk auf der Zelloberfläche und erleichtern es den C.­difficile­Bakterien, sich an die Zellen anzuheften. „Das Bakterium schafft sich ein ‚Kuschelmilieu‘ – seine eigene Nische“, erklärt Schwan. Um in die Zellen zu gelangen, bindet CDT auf den Darmzellen an das Protein LSR. Den Rezep­ tor identifizierten Aktories und sein Team in Kooperation mit dem Krebsforscher Dr. Thijn Brummelkamp aus Amsterdam/Niederlande mit­ tels „Gene Trapping“. Diese Methode arbeitet mit haploiden Zellen, die statt des normalen doppelten nur einen einfachen Gensatz besitzen. Hier wer­ den Fehler in Genen sofort sichtbar, weil „Kopien“ fehlen, die Störungen ausgleichen könnten. Durch geschicktes Hantieren erhält man haploide Zelllinien, in denen jeweils ein anderes Gen zerstört ist. Solche Kulturen vergifteten die 37

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